بیش از 50 مادۀ مختلف که در انعقاد خون تأثیر دارند در خون و بافت‌ها پیدا شده‌اند که بعضی از آنها موسوم به مواد انعقادی[1] موجب پیشبرد انعقاد و بعضی از آنها موسوم به مواد ضدانعقادی[2] موجب مهار انعقاد می‌شوند. انعقاد یا عدم انعقاد خون بستگی به تعادل بین دو گروه ماده دارد. در جریان خون طبیعی، مواد ضد‌انعقادی برتری داشته و درنتیجه خون منعقد نمی‌شود. اما وقتی رگی پاره می­شود، مواد ضد‌انعقادی از ناحیۀ بافت آسیب‌دیده فعال می‌شوند و با غلبه بر مواد ضدانعقادی سبب تشکیل لخته می‌شوند (30). تمام پژوهشگران در زمینۀ انعقاد خون، متفق القول هستند که انعقاد خون درسه مرحلۀ اساسی انجام می‌شود:

1) در پاسخ به پارگی رگ یا آسیب به بافت خون، یک سلسله واکنش‌های آبشاری پیچیده درخون رخ ‌می‌دهد که چندین فاکتور انعقادی خون درآن دخالت دارند. نتیجۀ نهایی تشکیل کمپلکس مواد فعالی است که به آن فعال کنندۀ پروترومبین گویند.

2) فعال کنندۀ پروترومبین تبدیل پروترومبین به ترومبین را کاتالیز می‌کند.

3) ترومبین به‌عنوان آنزیم تبدیل کنندۀ فیبرینوژن به رشته‌های فیبرین عمل می‌کند و رشته‌های فیبرین، پلاکت‌ها، سلول‌های خونی و پلاسما را به‌دام می­اندازند تا لخته را بسازند (30).

شروع انعقاد

ساز و کار‌های شروع انعقاد با ایجاد آسیب در جدار رگ یا بافت‌های اطراف، با آسیب به بافت خون یا تماس خون با سلول­های ‌اندوتلیال آسیب‌ دیده و کلاژن و سایر عناصر بافتی درخارج اندوتلیال وارد عمل می‌شوند. این عوامل در هر مورد منجر به تشکیل فعال کنندۀ پروترومبین می‌شوند که سپس موجب تبدیل پروترومبین به ترومبین و سایر مراحل بعدی انعقاد می‌گردد. عموماً چنین درنظرگرفته می‌شود که فعال کنندۀ پروترومبین به دو روش تشکیل می‌شود اگرچه در‌حقیقت این دو روش دائماً دارای واکنش متقابل با یکدیگر هستند:

1) از راه مسیر خارجی که با وارد شدن آسیب به جدار رگ و بافت‌های اطراف شروع می‌شود.

2) از راه مسیر داخلی در خود خون شروع می‌شود (30).

تبدیل پروترومبین به ترومبین

بعد از آنکه مادۀ فعال کنندۀ پروترومبین در نتیجۀ پارگی خونی یا در نتیجۀ آسیب خود مواد فعال کنندۀ در خون، تشکیل شد. آنگاه فعال‌کنندۀ پروترومبین در حضور مقادیر کافی یون کلسیم باعث تبدیل پروترومبین به ترومبین می‌شود. ترومبین ظرف 10تا 15 ثانیه باعث پلیمریزه شدن مولکول‌های فیبرینوزن به رشته‌های فیبرین شده و به این ‌ترتیب عامل محدود کنندۀ سرعت انعقاد خون معمولاً تشکیل مادۀ فعال کنندۀ پروترومبین است نه واکنش‌هایی که بعد از این مرحله قرار دارند، زیرا این مراحل پایانی به ‌طور طبیعی به سرعت رخ‌می‌دهند تا لخته تشکیل شود. پلاکت­ها همچنین نقش مهمی در تبدیل پروترومبین به ترومبین بازی می‌کنند چون قسمت اعظم پروترومبین در ابتدا به گیرنده‌هایش بر روی پلاکت­ها که از قبل به بافت آسیب‌دیده اتصال یافته‌اند، می‌چسبند (30).

ساختمان و غلظت پروترومبین و ترومبین

پروترومبین یک پروتئین پلاسمایی از نوع آلفا- 2(α2)گلوبین است که وزن‌ مولکولی برابر 68700 دارد. غلظت طبیعی پروترومبین در پلاسما  mg/dl15 است. پروترومبین یک پروتئین ناپایدار است که می‌تواند به راحتی به ترکیبات کوچک‌تر بشکند که یکی از آنها ترومبین است. ترومبین وزن‌ مولکولی 33700 دارد که تقریباً نصف وزن‌ مولکولی پروترومبین است. پروترومبین به ‌طور پیوسته توسط کبد ساخته شده و در سراسر بدن برای ایجاد لختۀ خون استفاده می‌شود. اگر کبد نتواند پروترومبین بسازد، ظرف حدود یک روز غلظت پلاسمایی آن به ‌قدری کم می‌شود که دیگر نمی‌تواند باعث انعقاد خون شود. ویتامین K در کبد برای ساخت پروترومبین و همچنین ساخت سایر فاکتورهای انعقادی لازم است. بنابراین فقدان ویتامینK  با وجود هر گونه بیماری که از تشکیل طبیعی پروترومبین جلوگیری کند، می‌تواند سطح پروترومبین را به ‌حدی کاهش ‌دهد که فرد را مستعد خونریزی کند (30).

اثر ترومبین بر فیبرینوژن برای ساخت فیبرین(تشکیل لخته)

ترومبین یک پروتئین آنزیمی است که قابلیت‌های پروتئولیتیک[3]ضعیفی دارد. این ماده بر روی فیبرینوژن اثر می‌کند تا 4 پپتید با وزن‌مولکولی کم از هر مولکول فیبرینوژن جدا کند و یک مولکول مونومر فیبرین را بسازد که به‌ طور خودکار می‌تواند با سایر مولکولهای مونومر فیبرین پلیمریزه شود و رشته‌های فیبرین را بسازند. بنابراین، تعداد زیادی مولکولهای منومرفیبرین، ظرف چندثانیه به صورت رشته‌های بلند فیبرین پلیمریزه می‌شوند تا شبکۀ لخته را بسازند (30).

درمراحل اولیۀ پلیمریزه شدن، مولکول‌های مونومر فیبرین به وسیلۀ پیوندهای غیر کووالان هیدروژنی در کنار هم نگه داشته ‌می‌شوند و در رشته‌های در حال ساخت نیز با یکدیگر ارتباط عرضی ندارند. پس، لختۀ حاصله ضعیف است و می‌تواند به راحتی از هم جدا شود. اما روند دیگری در عرض چند دقیقۀ بعدی رخ ‌می‌دهد که شبکۀ فیبرینی را محکم می‌کند. در این پدیده ماده دیگری به  نام فاکتور تثبیت‌ کنندۀ فیبرین فعالیت دارد که در مقادیر کم در گلوبولین‌های طبیعی پلاسما وجود دارد و همچنین از پلاکت‌هایی که در لخته به‌دام افتاده­اند، آزاد می‌شوند. قبل از اینکه فاکتور تثبیت‌کنندۀ فیبرین بتواند روی رشته‌های فیبرین اثر داشته ‌باشد، باید خود فعال شود. همان ترومبین که باعث تشکیل فیبرین می‌شود، فاکتور تثبیت‌کنندۀ فیبرین را نیز فعال می‌کند. سپس این مادۀ فعال شده به‌ عنوان یک آنزیم عمل می‌کند که باعث ایجاد پیوند‌های کووالان بین تعداد زیادی از مولکول‌های مونومر فیبرین می‌شود و همچنین پیوندهای عرضی بین رشته‌های فیبرین مجاور برقرار می‌سازد. درنتیجه استحکام سه ‌بعدی شبکه فیبرینی به‌ طور فزاینده‌ای زیاد می‌شود (30).

لخته خون

لخته از شبکه‌ای از رشته‌های فیبرین تشکیل شده که در تمام جهات گسترش یافته‌اند و سلول‌های خونی (گویچه‌های قرمزخون)، پلاکت‌ها و پلاسما را به‌ دام ‌انداخته‌اند. رشته‌های فیبرین همچنین به سطوح آسیب‌ دیده عروق‌خونی می‌چسبند، بنابراین لخته خون به هر شکاف عروقی می‌چسبد و از ازدست دادن بیشترخون جلوگیری می‌کند. همین که یک لخته خون شروع به تشکیل شدن کرد، به‌طور طبیعی ظرف چند دقیقه به خون اطراف گسترش می‌یابد. یعنی خود لخته موجب شروع یک حلقۀ معیوب (فیدبک مثبت) برای تولید لخته بیشتر می‌شود. یکی از مهم‌ترین علل این موضوع این حقیقت است که عمل پروتئولیتیک ترومبین به آن اجازه می‌دهد که علاوه‌ بر فیبرینوژن برروی بسیاری از فاکتورهای انعقادی دیگر خون تأثیر کند (30).

تجمع پلاکت‌ها و فرآیند انعقاد

پارگی و جراحت رگ‌های خونی همیشه اتفاق می‌افتد. این جراحت‌ها عموماً به خاطر ضربه‌های کم اهمیت، کشیدگی‌ها و آسیب‌هایی است که روزانه تجربه می‌کنیم. وقتی سلول‌های آسیب‌دیده و ساختارهای آسیب‌دیده زیر اندوتلیال مثل رشته‌های کلاژن در معرض جریان خون قرار بگیرند، پلاکت‌ها به این نشانه‌های آسیب دیدگی از طریق دریافت‌ کننده‌های غشاء می‌چسبند. وقتی یک پلاکت به یک سطح می‌چسبد، پروتئین‌های منقبض کنندۀ آن فشرده می‌شود و پلاکت‌ها پهن شده و پاهایی ایجاد می‌کند که به پای‌کاذب[4] مشهور است. با این کار این توانایی را پیدا می‌کند که فضای بیشتری را نسبت به قبل بپوشاند. در همین زمان (در طی چند ثانیه)، انقباض موجب می‌شود پلاکت‌ها دانه‌هایشان را از دست بدهند. این عمل موجب رها شدن مقادیری مواد شیمیایی شامل ADP و ترومبوکسان [5]A2 می‌شود. این دو ماده؛ فعال‌کننده‌های قوی پلاکت‌ها هستند و گیرنده‌های چسبنده غشاء سلول را تحریک می‌کنند. که در نتیجه پلاکت‌های مجاور وارد عمل شده و به پلاکت‌های قبلی و موضع زخم می‌چسبند. این پلاکت‌های جدید نیز به نوبۀ خود دانه‌هایشان را از دست می‌دهند و فرآیند تجمع پلاکت‌ها در موضع جراحت را تسریع می‌کنند و در نهایت در موضع زخم؛ یک پلاک پلاکتی تشکیل می‌شود. انقباض اضافی اکتین و میوزین در تودۀ پلاکت‌ها؛ به فشرده شدن و پایدار کردن هرچه بیشتر این پلاک کمک می‌کند و لبه‌های زخم را به سمت هم می‌آورد. به علاوه، برخی مواد شیمیایی که از این پلاکت‌های تجمع کرده رها می‌شوند؛ در فرآیند انعقاد نقش دارند. محصول نهایی فرآیند انعقاد یعنی رشته‌های فیبرین به پلاک پلاکت‌ها متصل شده و به یکپارچه کردن آن کمک می‌کنند. عملکرد دیگر آنها به ‌دام‌ انداختن اریتروسیت‌های مجاور است؛ در این مرحله پلاک پلاکت‌ها به یک لختۀ خونی تبدیل شده است (29)

دو مکانیزم عمده وجود دارد که به کمک آنها مواد شیمیایی رها شده از پلاکت‌های مجتمع به تشکیل لختۀ خونی کمک می‌کنند. نخست؛ برخی از عواملی که توسط پلاکت‌ها ایجاد می‌شوند، در تولید رشته‌های فیبرین مورد استفاده قرار می‌گیرند. عامل V وعامل Xa (فرآورده شیمیایی سایر مکانیزم‌های انعقادی) باهم ترکیب می‌شوند تا مواد موسوم به فعال کنندۀ پروترومبین را ایجاد کنند. نقش این ماده این است که پروتئین پروترومبین پلاسما را به اجزای سازنده‌اش خرد کند و با این کار ترومبین بیشتری ایجاد می‌شود. آنزیم ترومبین اجزای پپتیدی پروتئین دیگری از پلاسما به نام فیبرینوژن را می‌شکند و مونومرهای فیبرین تولید می‌کند. مونومرهای فیبرین با کمک یک عامل ثابت‌کننده (عاملXIII ) پلیمریزه می‌شوند که توسط پلاکت‌ها رها شده و با کمک ترومبین فعال می‌شود تا در نهایت رشته‌های فیبرین شکل بگیرند (29).

دو مادۀ شیمیایی که در بالا عنوان شد دارای نقش اصلی در تولید رشته‌های فیبرین هستند، همچنین نقش مهمی در فرآیند تجمع پلاکت‌ها ایفا می‌کنند. فیبرینوژن برای چسبیدن پلاکت‌ها به هم و ایجاد تجمع لازم است. ترومبین نیز چسبندگی پلاکت به پلاکت را افزایش داده و علاوه‌بر آن، فرآیند فعال شدن و از دست دادن حالت دانه ای را تسریع می‌نماید که خود منجر به تولید ترومبین بیشتر می‌گردد. از آنچه گفته شد می‌توان چنین نتیجه گرفت واکنش‌هایی که همگی در ایجاد پلاک پلاکتی می‌باشند، دارای تعداد اندکی اجزای اصلی (مثل: ترومبین، فیبرینوژن، کلسیم و دریافت‌کننده‌های غشاء پلاکت) هستند که برای تشکیل لختۀ خونی بسیار ضروری ولازم هستند (29).

دومین مکانیزمی ‌که پلاکت‌های تجمع کرده به وسیلۀ آن به فرآیند انعقاد کمک می‌کنند را می‌توان بدین نحو توضیح داد که برخی مواد شیمیایی تولید شده با آبشار اسید آراشیدونیک[6] در داخل پلاکت‌ها بر میزان تجمع آن‌ها و تشکیل پلاک تأثیر می‌گذارند. آبشار اسید آراشیدونیک با حضور مواد شیمیایی ناشی از سایر پلاکت‌ها تحریک می‌شود. برخی محصولات آبشار اسید آراشیدونیک به آسانی در غشاء سایرپلاکت‌ها نفوذ می‌کنند و به تجمع هر چه بیشتر آن‌ها کمک می‌کنند در حالی که برخی دیگر از محصولات آبشاراسید آراشیدونیک مانع از تجمع پلاکت‌ها می‌شوند.سیکلواکسیژناز[7] یک نقطه کنترل اصلی در آبشار اسید آراشیدونیک است که عملکرد آن توسط آسپرین و سایرداروهای ضد التهابی غیر استروئیدی متوقف می‌شود. این موضوع علت اصلی استفاده از غلظت‌های بالای آسپرین برای از بین بردن انعقاد در یک بازۀ زمانی کوتاه است. عموماً آسپرین برای بیمارانی که خطر قلبی (انسداد شریان‌های خونی) دارند تجویز می‌شود تا از تشکیل لخته جلوگیری شود (29).

چای سبز حاوی مقادیر زیادی فلاونوئید است، فلاونوئید موجود در چای سبز به اندازه آسپرین از تجمع پلاکت‌های خونی جلوگیری می‌کند که این امر گردش خون را بهبود می‌بخشد (9). فلاونوئیدها بعلت خواص آنتی‌اکسیدانی، تأثیر عمده ای روی سیستم عروقی بدن دارند (29).

چای سبز از برگ‌های گیاه Camellia Sinensis گرفته شده که یکی از متداول‌ترین آشامیدنی‌های رایج است که اثرات ضد سرطان و آنتی‌اکسیدانی دارد. در چین باستان و آسیای شرقی چای سبز به‌عنوان یک گیاه دارویی برای درمان دیابتی‌ها مورد استفاده قرار می‌گرفت. چای سبز ارزش غذایی و دامنه وسیعی از درمان را در کاهش قند خون، لیپیدهای خون، فشارخون، کاهش بیماری‌های قلبی-عروقی و کاهش ضربان قلب، ضد‌انعقاد خون، ضد تومور، ضد HIV و افزایش ایمنی غیراختصاصی بدن نشان می‌دهد. چای سبز حاوی کافئین، کاتچین، پلی‌فنول، ویتامین‌های K, C, E  و فلاونوئیدها، گلیکوپروتئین، فیبر، لیپید و کاروتنوئیدهاست. گلیکوپروتئین آن ترکیبی از 7 نوع منوساکارید یعنی ریبوز، رامنوز، گزیلوز، مانوز، گلوکز، گالاکتوز و آرابینوز و 18 اسیدآمینه است (47).

عصاره چای سبز حاوی مقادیر زیادی از آنتی‌اکسیدان‌های طبیعی فلاونوئید به ویژه کاتچین است، در برگ‌های تازه آن چهار نوع کاتچین وجود دارد که شامل اپی‌کاتچین، اپی‌گالوکاتچین، اپی‌کاتچین‌گالات و اپی‌گالوکاتچین‌گالات است. که در این میان خاصیت آنتی‌اکسیدانی اپی‌گالوکاتچین گالات 100-25 مرتبه از ویتامین‌های C و E قوی‌تر است. در شکل (2-1) ساختار شیمیایی کاتچین‌های چای سبز نشان ‌داده شده است (48).

1   Procoagulant

2  Anticoagulant

1 Proteolitic

1  Pseudopodia

[5]  Thromboxane A2

1 Arachidonic Acid Cascade

2 Cyclooxygenase.

فلاونوئیدها به گروهی از مواد طبیعی با ساختارهای فنولی متنوع تعلق دارند و در میوه‌ها، سبزی‌ها، دانه، ریشه، ساقه گیاهان و در گل‌ها وجود دارند. تحقیقات اپیدمولوژی نقش محافظتی فلاونوئید‌ها را در برابر بیماری‌های قلبی مربوط به انسداد شریان قلب اثبات کرده است. رابطه بین فلاونوئید و میزان جذب آن در بدن نسبت معکوس با مرگ ناشی از انسداد شریان دارد. تا 50 سال پیش اطلاعات در مورد مکانیسم‌های کارکرد فلاونوئیدها بسیار کم بود، اگرچه قرنهاست که در طب سنتی طیف گسترده‌ای از اثرات بیولوژیکی و درمانی گیاهان مختلف شناخته شده است (49).

فلاونوئیدها را می‌توان بر اساس ساختار مولکولی آنها به گروه‌های مختلف تقسیم بندی کرد

فلاون‌ها ساختار مسطحی دارند، زیرا یک پیوند دوگانه در حلقه آروماتیک مرکزی وجود دارد. کوئرستین عضوی از این گروه می‌باشد که به مقدار فراوان در پیاز، سیب، کلم بروکلی و توت یافت می‌شود. گروه دوم فلاوانول‌ها هستند که عمدتا در مرکبات یافت می‌شوند. مثالی از این گروه نارنج می‌باشد. فلاونوئیدهای متعلق به کاتچین‌ها عمدتا در چای سبز و چای‌سیاه وجود دارند. درحالی‌که آنتوسیانین‌ها در توت فرنگی و توت‌های دیگر، انگور و چای یافت می‌شوند.

عمل مهم فلاونوئیدها به‌ دام ‌انداختن رادیکال‌های آزاد ناشی از اکسیژن می‌باشد. فلاونوئیدها اثرات ضد آلرژی، ضد التهاب، ضد ویروسی و ضد سرطانی دارند (49). در ادامه به‌ بررسی اثر فلاونوئیدها، مکانیسم عمل آنها و کاربردهای اصلی آنها پرداخته می‌شود.

Written by